Scoperto negli astrociti
nuovo meccanismo della malattia di Alzheimer
GIOVANNI
ROSSI
NOTE E NOTIZIE - Anno XX – 16 dicembre
2023.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La malattia di Alzheimer costituisce uno dei
campi di maggior cimento della ricerca neuroscientifica e, sebbene le attese tradite
di inizio millennio circa un’accelerazione decisiva nelle conoscenze eziopatogenetiche
abbiano reso scettici molti ricercatori, le nuove acquisizioni si succedono a
ritmo incessante. La scorsa settimana abbiamo presentato uno studio che ha individuato
un nuovo meccanismo nella patogenesi della malattia di Alzheimer, in cui l’istone
metiltransferasi G9a regola in modo non canonico la traduzione di un proteoma
ippocampale che definisce la natura proteopatica della malattia, e abbiamo
riportato anche la realizzazione di un potenziale nuovo farmaco in grado di
attraversare la barriera emato-encefalica e inibire G9a[1].
Questa settimana recensiamo uno studio che segue il
filone che indaga il rapporto tra iper-metabolismo del glucosio astrocitario e accumulo
potenzialmente tossico di glutammato.
Claudia Salcedo e colleghi, presentando il loro
lavoro, dichiarano di aver scoperto un meccanismo patologico che lega nella
malattia di Alzheimer l’eccesso metabolico di glucosio in astrociti e neuroni derivati
da hiPSC all’anomalo accumulo di glutammato extracellulare
potenzialmente tossico.
L’accresciuto metabolismo del glucosio è
stato accertato in cellule astrogliali e cellule nervose portatrici di
mutazioni associate a forme familiari della patologia neurodegenerativa
alzheimeriana. Gli astrociti patologici presentavano una ridotta
espressione del trasportatore degli aminoacidi eccitatori 2, associata a un aumentato
metabolismo ossidativo del glutammato, che supporta un’incrementata sintesi
di glutammina. La ricaptazione della glutammina è accresciuta nei
neuroni patologici, e un rilascio di glutammato accentuato completa un
potenziale ciclo tossico.
Salcedo e colleghi hanno anche individuato squilibri
del metabolismo e dei neurotrasmettitori che posso essere implicati nelle fasi
precoci della fisiopatologia della malattia di Alzheimer.
(Salcedo C. et al., Increased glucose metabolism
and impaired glutamate transport in human astrocytes are potential early
triggers of abnormal extracellular glutamate accumulation in hiPSC-derived models of Alzheimer’s disease. Journal of Neurochemistry – Epub ahead of print doi: 10.1111/jnc.16014, 2023)[2].
La provenienza degli autori è la seguente: Department
of Drug Design and Pharmacology, Faculty of Health and Medical Sciences,
University of Copenhagen, Copenhagen (Danimarca);
Department of Veterinary and Animal Sciences, University of Copenhagen,
Frederiksberg (Danimarca).
Come abbiamo fatto altre volte quest’anno[3],
cogliamo l’occasione di questa recensione per introdurre il lettore non
specialista alla malattia di Alzheimer e proporre alcuni importanti risultati
della ricerca su questa patologia neurodegenerativa, attingendo prevalentemente
a un nostro articolo dello scorso anno, che trae da altri precedenti[4]-[5].
Si riporta lo storico brano di Alois Alzheimer che
descrive clinicamente lo stato della paziente Auguste Deter: “Una donna di 51 anni ha mostrato gelosia
verso suo marito come primo segno rilevante della malattia. Presto si è potuta
notare una perdita di memoria rapidamente ingravescente. Non era in grado di
orientarsi nel suo appartamento. Portava oggetti avanti e indietro e li
nascondeva. A volte pensava che qualcuno volesse ucciderla e cominciava ad
urlare”[6]. Ricordiamo che Alzheimer con queste parole
introdusse il caso paradigmatico di una donna ammalata di demenza presenile con
sintomi psicotici, che morì nel giro di pochi anni: nei casi familiari della
malattia la prognosi è ancora la stessa.
Nel
1906 il neuropatologo tedesco Alois Alzheimer studia al microscopio preparati
istologici ricavati da sezioni sottili del cervello di una sua paziente affetta
da una complessa e invalidante malattia neuropsichica, caratterizzata da una grave
forma di deterioramento mentale ad insorgenza precoce ed andamento rapidamente
ingravescente. Descrive due tipi di lesioni che ricollegherà all’eziopatogenesi
della malattia: le placche e le alterazioni neurofibrillari. La pubblicazione
di questi dati, nel 1907, avvierà la ricerca su quale sia il primum movens patogenetico, le placche
amiloidi o la degenerazione neurofibrillare[7].
All’originario
lavoro di Alzheimer, Perusini aggiunse nel 1909 tre nuove osservazioni anatomo-cliniche
molto dettagliate[8] e i suoi studi negli anni successivi
(1910-1911) consentirono la comprensione di alcuni rilevanti aspetti clinici e patologici,
così che la malattia detta in Germania “morbo di Alzheimer”, divenne nota in Italia
come “morbo di Alzheimer-Perusini”. Il grande nosografista Kraepelin la ritenne
una forma grave e precoce di demenza senile, secondo il concetto di senilità precoce
di Fuller, anche se già nel 1910 le riconosceva autonomia nosografica
costituendo la nuova categoria diagnostica della malattia di Alzheimer[9].
Anche
se l’identificazione di questa nuova malattia da parte di Alois Alzheimer destò
l’interesse di neurologi e ricercatori dell’epoca, per molto tempo fu vista
solo come una curiosità medica perché rarissimamente diagnosticata. Per
decenni, le ipotesi sulla sua eziologia e le opinioni sulle caratteristiche della
patologia e della clinica hanno ispirato filoni di ricerca ed acceso dibattiti,
senza però migliorare la conoscenza e la comprensione dei processi alla base di
questa grave ed inesorabile perdita delle funzioni mentali e più in generale
cerebrali, che termina con esito infausto.
“Si
può dire che il primo reale progresso fu compiuto nel 1984, quando George G. Glenner dell’Università della California a San Diego riuscì
ad isolare dal materiale amiloide delle placche un corto peptide, costituito da
40 o 42 aminoacidi, cui si diede il nome di peptide β-amiloide (Aβ).
Poco
tempo dopo quattro diversi gruppi di ricerca sequenziarono il gene che codifica
la proteina da cui il peptide origina. Così come erano parse sorprendenti le
piccole dimensioni del peptide in grado di formare fibrille e accumuli di sostanza
extracellulare, sorpresero le grandi dimensioni della proteina codificata dal
gene di recente individuato. Il peptide beta-amiloide era un frammento di una
macromolecola di membrana cui si diede il nome di precursore del peptide beta
amiloide o beta-amyloid precursor protein o βAPP. […]
Nel
1991, studiando il DNA di una famiglia con Alzheimer ad insorgenza precoce, un
gruppo della St. Mary’s Hospital Medical
School di Londra localizzò il gene per la βAPP sul cromosoma 21 e dimostrò
che la mutazione puntiforme si verificava proprio nel frammento di DNA
codificante il polipeptide precursore. All’incirca in quello stesso periodo
altri studi indicavano che in famiglie in cui ricorreva la malattia di
Alzheimer il cromosoma 21 poteva essere portatore di un difetto. Questa
correlazione era molto suggestiva perché da tempo era noto che i soggetti
affetti da sindrome di Down o trisomia 21, quando vivono sufficientemente a
lungo, invariabilmente sviluppano i sintomi di una patologia simile
all’Alzheimer.
L’idea
che il peptide Aβ fosse all’origine della cascata di eventi determinante
la progressione della malattia era ormai opinione dominante, nota come “teoria
dell’amiloide”, e i dati genetici sembravano confermarla in pieno. Ben presto
si formò una vera e propria scuola di pensiero che ebbe, ed ha tuttora, in
Dennis Selkoe uno dei maggiori esponenti. […]
Nel
1992 Allen Roses sfidò l’ortodossia β-amiloide: annunciò di aver
identificato un gene di suscettibilità per lo sviluppo delle forme più
frequenti, ad insorgenza nell’età media e avanzata. Si trattava del gene per
l’allele “ε4” dell’apolipoproteina E (APOE), cioè una variante di una
lipoproteina che trasporta il colesterolo. […]
La
teoria dell’amiloide sembrò avere una conferma decisiva nel 1995 quando Peter
H. St George Hyslop, con i suoi collaboratori, clonò due geni cui diede il nome
di presenilina 1 e presenilina 2. Le alterazioni di questi
geni erano state messe in relazione con una forma della malattia estremamente
aggressiva e ad insorgenza molto precoce, in cui la sintomatologia talvolta
esordiva già intorno ai 28 anni, divenendo presto molto grave. […]
Nel
1998 Rudolph Tanzi, genetista di Harvard, ritenne di aver identificato sul
cromosoma 12, in un gene detto A2M, un altro importante fattore di suscettibilità:
la sua tesi era che questo gene fosse in grado di determinare il tasso di
produzione di β-amiloide da parte dei neuroni. L’ipotesi fu respinta, non
solo da coloro che dubitavano del valore della ricerca sui geni di
suscettibilità, ma dallo stesso Allen Roses, il quale aveva lavorato a quel
locus del cromosoma 12, addirittura registrando un brevetto sull’A2M e,
successivamente, si era convinto della mancanza di un legame diretto con la
patologia. […]
Il
precursore della proteina β-amiloide (βAPP) è sintetizzato da molte specie
cellulari ed è una proteina di membrana, la cui lunghezza varia da 695 a 770
aminoacidi. Le due estremità idrofile della macromolecola sporgono l’una nel
citoplasma e l’altra, la più lunga, nello spazio extracellulare. Da
quest’ultima proviene il peptide beta-amiloide.
La
funzione fisiologica non è nota[10] ma si sa che va incontro ad un
processo di scissione enzimatica secondo due diverse modalità. […]
La
prima modalità prevede una tappa
catalizzata da un enzima detto α-secretasi,
in grado di scindere dal precursore un peptide che sarà attaccato da un secondo
enzima, la γ-secretasi, la cui
azione dà origine ad un frammento fisiologico, definito p3.
Questa
modalità, ossia la scissione mediante
α-secretasi/γ-secretasi, dà sempre luogo ad un peptide non
patogeno.
La
seconda modalità differisce per
l’enzima che interviene nella prima tappa, in questo caso è la β-secretasi: uno dei frammenti
prodotti, costituito da 99 aminoacidi, il C99-βAPP, sottoposto all’azione
della γ-secretasi dà luogo alla formazione del peptide β-amiloide[11]. La successione
beta-secretasi/gamma secretasi genera per il 90% molecole di 40 aminoacidi e,
per la parte rimanente, peptidi di 42 aminoacidi. Solo questa piccola frazione
sembra in grado di innescare la successione di eventi che determina la
formazione delle placche”[12].
Queste
nozioni costituiscono ormai una base consolidata delle conoscenze patologiche
sul gravissimo e ancora inguaribile processo neurodegenerativo. Riportiamo ora,
qui di seguito, elementi di più recente acquisizione tratti dall’introduzione a
uno studio presentato tre anni fa[13].
La malattia di Alzheimer, la
più comune[14] e grave demenza neurodegenerativa, costituisce una categoria nosografica definita
in base ad elementi patogenetici e clinici comuni, ma in realtà costituita da
forme diverse per eziologia, che può essere esclusivamente genetica (forme
familiari) o multifattoriale e prevalentemente indeterminata (forme sporadiche);
per esordio, che può essere precoce, presenile[15], nell’età media della vita oppure in età senile o più spesso nella tarda
senilità; e per fisiopatologia: può presentare entrambi i contrassegni istopatologici
descritti da Alzheimer e Perusini, ossia placche amiloidi neuritiche e grovigli
neurofibrillari intraneuronici,
oppure uno solo dei due, presentandosi come tipo con placche soltanto (plaque only type) o come taupatia senza placche evidenti
associata a demenza[16].
La maggior parte dei ricercatori che
ritiene irrilevante la differenza causale di fronte ad una patogenesi pressoché
identica in tutte le forme suppone che, nella sequenza di eventi patogenetici,
si possa identificare una tappa da bloccare per ottenere l’arresto della progressione
in tutti i casi; fra coloro che considerano rilevante il primum movens etiologico,
vi sono ricercatori che attribuiscono al rapporto biochimico fra evento causale
e innesco della patogenesi un valore di conoscenza chiave per giungere a
trattamenti (ed eventuali programmi di prevenzione) specifici per le singole
forme.
In ogni caso, lo studio della
genetica è importante perché, anche se le forme eredo-familiari costituiscono
una esigua minoranza, anche in quelle ad eziologia ignota si suppone un ruolo
non irrilevante del genotipo per lo sviluppo della malattia. Inoltre, la ricerca
condotta soprattutto negli ultimi decenni sulle cause genetiche delle anomalie
molecolari riscontrate, pur non essendo stata ancora decisiva per la comprensione
dell’origine della maggioranza dei casi, ha fornito dati e nozioni di notevole
interesse. Un esempio è l’identificazione da parte di St. George-Hyslop e colleghi,
in pazienti affetti da forme ereditarie della malattia, di geni codificanti versioni
alterate della APP (amyloid precursor protein)
localizzati sul cromosoma 21 accanto al gene βA. Questa scoperta ha
fornito una spiegazione per le alterazioni alzheimeriane – in passato
interpretate come invecchiamento precoce – che si rilevano nel cervello di
tutti gli affetti da sindrome di Down o trisomia 21 che vivano oltre i 28 anni:
avendo tre copie del cromosoma 21, producono amiloide in eccesso.
Anche se la scoperta ha consentito
di spiegare quel dato patologico interpretato come segno di invecchiamento
precocissimo del cervello nella sindrome di Down, rende conto della probabile causa
solo di una piccolissima frazione di casi eredo-familiari di malattia di Alzheimer
che, a loro volta, costituiscono una piccola parte del totale. In altre stirpi
familiari studiate per la presenza di casi ad ogni generazione, ereditati
verosimilmente come un carattere mendeliano autosomico dominante, sono state
identificate rare mutazioni nel gene della presenilina 1 (localizzato sul
cromosoma 14) responsabili in alcuni studi fino al 50% dei casi familiari, e
della presenilina 2 (localizzato sul cromosoma 1) responsabile di una quota
degli altri casi ereditari[17].
La presenza di amiloide aberrante da
sola non è in grado nel resto della popolazione di causare la malattia
neurodegenerativa, così si sono studiati i geni associati quali fattori di rischio.
Il primo ad essere scoperto fu “Apo E”[18], un regolatore del metabolismo lipidico che ha un’affinità per la β-amiloide
delle placche neuritiche della malattia di Alzheimer e si è rivelato in grado
di modificare il rischio di acquisire la malattia di Alzheimer. In particolare,
fra le varie isoforme della lipoproteina, la presenza di E4 e del suo corrispondente
allele ε4 sul
cromosoma 19 è associata ad una probabilità tripla di sviluppare la malattia.
Il possesso di due alleli ε4 sembra dare certezza della malattia a coloro
che superano gli ottanta anni. L’allele ε4 modifica anche l’età di esordio
di alcune delle forme familiari della malattia. Vari studi hanno dimostrato
che, all’opposto, l’allele ε2 è poco rappresentato nelle persone affette
da malattia di Alzheimer.
Anche se
decisamente più raro delle varianti di Apo E, un polimorfismo in TREM2 conferisce
uguale probabilità di sviluppare la malattia. Nelle forme sporadiche, questo
polimorfismo è responsabile di un difetto di fagocitosi dell’amiloide che
avviene nel normale ciclo fisiologico, contribuendo all’accumulo. Altri meccanismi
ipotizzati per la partecipazione delle varianti di questo gene alla patogenesi
non hanno ancora ricevuto conferma sperimentale.
Un’altra
variazione genica, implicata sicuramente in forme familiari della malattia di
Alzheimer, è stata registrata presso il sito dell’ubiquilina
1, cioè UBQLN1 codificante una proteina che interagisce con PS1 e PS2,
oltre a partecipare alla degradazione proteasomica.
L’importanza
dello studio della genetica si può desumere dagli importanti elementi di
conoscenza che sono stati ottenuti dall’analisi di interi alberi genealogici di
pazienti affetti dalla demenza neurodegenerativa.
Nei cenni storici sulle origini di
questa patologia si cita sempre il caso di Auguste Deter, la paziente che morì
a soli 55 anni e dal cui cervello Alois Alzheimer prelevò i campioni sui quali
scoprì placche amiloidi e ammassi neurofibrillari, ma non si riporta di un secondo
caso, pubblicato dal neurologo tedesco col nome di Johann F. e caratterizzato
dall’assenza di degenerazione neurofibrillare, cioè il primo paziente affetto dal
plaque only type[19]. Nel suo cervello, oltre ai segni generici di encefalopatia atrofica, si
rilevavano solo gli accumuli macroscopici di amiloide extracellulare, denominati
da Alzheimer placche senili, secondo la terminologia anatomopatologica
dell’epoca. La ricorrenza della malattia nella famiglia di Johann aveva indotto
a supporre già a quell’epoca una causa genetica. In questo secolo, quando i
ricercatori impegnati nella ricerca del primum movens causale della
malattia si dividevano in due fazioni, la prima sostenitrice della “teoria
della β-amiloide” con capofila Dennis Selkoe e la seconda sostenitrice
della “teoria della tau”, rappresentata dalla scuola di Rudolf Tanzi, si decise
di andare alla ricerca dei discendenti di Johann per verificare se fra loro vi
fossero ammalati di demenza neurodegenerativa e studiarne esaustivamente il
profilo biomolecolare.
In estrema sintesi, i sostenitori
della “teoria della β-amiloide” ritenevano che i peptidi βA
amiloidogenici, ossia quelli generati dalla scissione della γ-secretasi
con una lunghezza uguale o superiore a 42 aminoacidi, innescassero tutte le
catene di eventi culminanti in degenerazione, apoptosi e necrosi; i sostenitori
della “teoria della tau” ritenevano che l’iperfosforilazione della proteina associata
ai microtubuli tau fosse responsabile della sequenza di eventi che porta
a morte i neuroni e consideravano le placche amiloidi delle semplici “pietre
tombali” formate nelle sedi di distruzione del tessuto nervoso. Per i
sostenitori di questa seconda tesi, i casi come quello di Johann, in cui vi erano
solo placche senza ammassi neurofibrillari, erano dovuti a una causa da
scoprire, ma sempre intraneuronica.
Klunemann e colleghi afferenti alla Clinica Psichiatrica dell’Università di Regensburg
(Germania) riuscirono a rintracciare i discendenti del secondo paziente di
Alzheimer, ne studiarono il profilo genetico secondo le acquisizioni più
recenti di quegli anni, ricostruirono l’albero genealogico e poi chiesero l’aiuto
di St. George-Hyslop[20]. I ricercatori fecero un lavoro straordinario: grazie a numerose tracce
documentali reperite con l’aiuto delle famiglie dei pazienti, riuscirono a risalire
lungo la linea degli antenati fino al 1670, ed elaborarono un fedele albero
delle parentele che al 2007 contava 1403 discendenti. I quattro discendenti
affetti da demenza all’epoca dello studio, la avevano ereditata come un
carattere mendeliano semplice autosomico dominante. Klunemann,
St. George-Hyslop e colleghi testarono i “geni di rischio dominanti” allora
noti, ossia APP, PS1, PS2, PRNP e BRI, senza riuscire a trovare un allele già
identificato come patologico[21]. Anche se questo studio non identificò la causa genetica dell’Alzheimer di
quella stirpe, contribuì alla demolizione della dicotomia β-amiloide/tau.
Infatti, se il primum movens sono i peptidi βA, in grado di
innescare reazioni che portano nei neuroni all’iperfosforilazione della tau con
conseguente degenerazione fibrillare seguita da distruzione degli assoni e poi
del corpo cellulare neuronico, come e perché avviene la distruzione neuronica con
gli stessi esiti clinici senza la distruzione della tau? La conclusione
ipotetica della nostra scuola neuroscientifica è che ci si trova di fronte a
patologie diverse che non differiscono solo nell’innesco eziologico ma anche,
sia pure in parte, nella patogenesi.
Per dirimere
queste questioni sarà necessario scoprire i meccanismi molecolari che mediano
gli effetti dei molteplici fattori causali e, visto che le alterazioni
molecolari e i processi patologici finora esaminati si sono rivelati quanto
meno insufficienti ad orientare delle risposte, si è proceduto attraverso analisi
del trascrittoma, i cui risultati hanno suggerito nuovi progetti di ricerca[22].
Passiamo ora
allo studio di Salcedo e colleghi qui recensito, prendendo le mosse dagli
argomenti del filone di ricerca cui appartiene. Il riciclo di molecole di acido
glutammico tra neuroni e astrociti ha un’importanza cruciale per il
mantenimento dell’omeostasi del più importante neurotrasmettitore eccitatorio
del sistema nervoso centrale. Le alterazioni del metabolismo del glutammato,
infatti, possono determinare eccitotossicità con morte neuronica,
e tale processo è stato descritto quale potenziale meccanismo della perdita di
neuroni nella fisiopatologia della malattia di Alzheimer. Fra i ricercatori c’è
la consapevolezza che il metabolismo del glutammato come neurotrasmettitore, nei
numerosi tipi cellulari del cervello e particolarmente negli astrociti, è stato
scarsamente indagato e analizzato, soprattutto negli stadi iniziali della
malattia neurodegenerativa. Per queste ragioni, Claudia Salcedo e colleghi
hanno studiato il metabolismo del glucosio e del glutammato nella malattia di Alzheimer,
impiegando astrociti e neuroni derivati da cellule staminali umane
pluripotenti indotte (hiPSC, da human induced pluripotent stem cell)
e portatori di mutazioni nei geni APP (amyloid precursor protein gene)
o PSEN-1 (presenilin-1), trovate nei tipi familiari della demenza
alzheimeriana.
I metodi
impiegati per esaminare il metabolismo nelle fasi iniziali di sviluppo della malattia
sono stati sostanzialmente la bioenergetica delle cellule vive e la mappatura
metabolica mediante substrati marcati con [13C].
I risultati
innanzitutto evidenziano, in astrociti e neuroni, una maggiore dimensione del
processo di glicolisi e del metabolismo ossidativo del glucosio in cellule
astrogliali e nervose portatrici di mutazioni in APP e PSEN-1,
accompagnata da un’elevata sintesi di glutammato, significativamente più alta
di quella delle cellule a genotipo naturale indenne, adottate quale riferimento
di controllo. Gli astrociti, con mutazioni patologiche in APP e PSEN-1,
presentavano una ridotta espressione di EAAT2 (excitatory
amino acid transporter 2), mentre la ricaptazione
di glutammina aumentava nei neuroni con le mutazioni patologiche, associata
una evidente e significativa accentuazione del rilascio, specificamente nelle
cellule nervose con mutazioni in PSEN-1.
L’insieme
dei dati emersi, per il cui dettaglio si rimanda alla lettura integrale del
lavoro originale, rileva e dimostra un fenotipo ipermetabolico
negli astrociti con mutazioni tipiche delle forme eredo-familiari della
malattia di Alzheimer, associato ad accumulo tossico del glutammato. Inoltre,
Salcedo e colleghi individuano squilibri metabolici e trasmettitoriali che
potrebbero avere rilievo nelle fasi iniziali dei processi fisiopatologici.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del
sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Giovanni Rossi
BM&L-16 dicembre 2023
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16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica
e culturale non-profit.
[1] Note e Notizie 09-12-23 Nuovo
meccanismo e nuovo farmaco per la malattia di Alzheimer.
[2] Questo studio è pubblicato in un
fascicolo monografico speciale del mese di dicembre 2023 del Journal of Neurochemistry con questa titolazione tematica: Energetics and cognition
in aging brain: Impact of substrates and microbiome.
[3] Note e Notizie 17-06-23 Scoperto nella malattia di Alzheimer uno stato
protettivo della microglia; Note e Notizie 24-06-23 Scoperte popolazioni cellulari associate alla malattia
di Alzheimer.
[4] Note e Notizie 25-06-22 La malattia di Alzheimer potrà essere trattata con ERp57. Per lo studio su ERp57 si rinvia alla lettura di
questa nota, perché in questo testo non è stata ripresa la recensione dello studio
di Di Risola e colleghi del giugno 2022.
[5] V. anche: Note e Notizie 07-10-22
Atlante a singola cellula rivela
dati per cognizione e Alzheimer.
[6] Note e Notizie 17-03-07 I
discendenti di Johann, paziente di Alzheimer. Dopo il caso celeberrimo di
Auguste D., Alzheimer pubblicò un secondo caso, quello di Johann F. in cui era
assente la degenerazione neurofibrillare (plaque
only type); si veda la
nostra interessante recensione dello studio dei discendenti affetti da questa
forma ereditaria di malattia di Alzheimer.
[7]
Alzheimer A., Ueber eigenartige
Erkrankung der Hirnrinden, Allg. Ztschr. Für Psychiat. 1907.
[8]
Perusini G., Ueber klinisch und histologisch eigenartige psychische Erkrankungen des spateren Lebensalters, Hist.
und Histopathol. Arb. Nissl. 3: 297, 1910.
[9] Cfr. Kraepelin E., Lehrbuch der Psychiatrie,
Barth, Leipzig 1912.
[10] Numerosi studi hanno fornito nel
frattempo (il testo monografico è del 2004) evidenze che indicano ruoli fisiologici
della βAPP; di questi studi si trovano recensioni nelle “Note e Notizie”
di questi anni.
[11] Su questa base si impiegano in
terapia gli inibitori di BACE (Beta-secretase cleaving enzyme).
[12] Perrella G., op. cit., idem.
[13] Note e Notizie 28-11-20 Nella
malattia di Alzheimer deregolazione di geni e isoforme.
[14] La prevalenza di 10.800 su 100.000
fra gli ultra ottantenni è stima ricorrente in vari studi condotti in tutto il
mondo.
[15] In rare forme familiari sono
stati descritti casi con esordio in età giovanile. Nei criteri diagnostici si
considera un’età sempre superiore ai 40 anni.
[16] L’Adams e Victor’s, ossia
l’attuale gold standard in neurologia clinica, ribadendo che è superata la
distinzione fra demenza senile e malattia di Alzheimer (classificata in passato
come demenza presenile perché la prima paziente di Alois Alzheimer aveva
solo 51 anni all’esordio, e perché fino a qualche decennio fa si diagnosticavano
come malattia di Alzheimer solo i casi a insorgenza precoce) propone di
considerare related but
separable le varie forme eredofamiliari
finora accertate e descritte (Adams e Victor’s Principles of Neurology by
Allan H. Ropper, Martin A. Samuels, Joshua Klein, 10th edition, p. 1063, McGraw-Hill, New York 2014). Non tutte le
volte che si rileva un marcato declino cognitivo in età avanzata, con punteggi
dei test corrispondenti alle prestazioni dei pazienti affetti dalla grave patologia
neurodegenerativa, ci troviamo di fronte alla malattia di Alzheimer: il
trattamento cognitivo con CACR (sistema computerizzato ideato dai coniugi
Gianutsos con Luciano Lugeschi al Bellevue Hospital), nuove versioni o sistemi
equivalenti, determina miglioramento e talvolta totale recupero nei casi non
dovuti a neurodegenerazione alzheimeriana; presentazioni cliniche indistinguibili
da quella della malattia di Alzheimer possono presentare la paralisi sopranucleare
progressiva, la malattia a corpi di Lewy, la degenerazione cortico-basale, la
malattia di Pick (ossia la degenerazione lobare fronto-temporale) e altre patologie
neurodegenerative non alzheimeriane.
[17]
Bateman R. J., et al. Clinical and biomarker changes in dominantly inherited
Alzheimer disease. New
England Journal of Medicine
367: 367, 2012.
[18] Il massimo studioso di questo
fattore di rischio è stato Allen Roses, ai cui studi si rimanda per la dettagliata
documentazione del percorso di ricerca che ha condotto alle conoscenze attuali sul
ruolo di Apo E ε4.
[19] Costituisce uno specifico
sottogruppo nella classificazione internazionale più spesso adottata.
[20] Note e Notizie 17-03-07 I
discendenti di Johann paziente di Alzheimer.
[21] Cfr. Note e Notizie 17-03-07
I discendenti di Johann paziente di Alzheimer.
[22] Si veda Note e Notizie 24-04-21
Metaboliti noti con ruoli causali nella malattia di Alzheimer.